- Por Rubens de Fraga Júnior
No estudo, pesquisadores da Universidade de Columbia descobriram que o amiloide desencadeia uma aliança entre duas proteínas nos neurônios do cérebro e esse emparelhamento está ligado a cerca de metade das alterações genéticas que ocorrem na doença, desencadeando o rápido acúmulo de proteínas tau, um condutor primário de neurodegeneração na doença.
“Este par de proteínas parece muito central para a doença e, como não parece ter outra função no cérebro, é um bom alvo para uma nova terapia”, diz o autor sênior do estudo, Ulrich Hengst, Ph.D., professor associado de patologia e biologia celular (no Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain) na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
Par de proteínas estava oculto em pesquisas anteriores
Os pesquisadores encontraram o par quando procuravam proteínas que desencadeiam centenas de mudanças na atividade genética que ocorrem nas células cerebrais durante a doença de Alzheimer. “Nossa ideia era que, se pudéssemos interferir nas proteínas e impedir essas alterações, poderíamos prevenir a doença”, afirma Cláudio Gouveia Roque, Ph.D., pesquisador associado do laboratório Hengst, que conduziu o estudo.
Em vez de procurar proteínas que agem sozinhas, os pesquisadores procuraram pares de proteínas diferentes trabalhando juntas.
“Sabemos que esse tipo de proteína funciona necessariamente em pares, mas pesquisas anteriores sobre Alzheimer não procuravam pares específicos. Consequentemente, nosso entendimento das mudanças subjacentes à progressão do Alzheimer foi fragmentado e incompleto”, pontuou Hengst. “E por causa disso, provavelmente perdemos oportunidades terapêuticas”.
O amiloide faz com que as proteínas se unam
A busca de Hengst e Gouveia Roque, juntamente com uma pesquisadora associada anterior no laboratório de Hengst, Jimena Baleriola, descobriu duas proteínas — ATF4 e CREB3L2 — cuja ligação entre si é desencadeada pelo amiloide e que juntas interagem com cerca de 50% do alterações na expressão gênica que ocorrem nas células cerebrais durante a doença de Alzheimer.
Uma vez formado, o par CREB3L2-ATF4 ativa uma rede de outras proteínas que causam o acúmulo de depósitos mortais de tau dentro dos neurônios. O par de proteínas também desativa o maquinário celular que elimina proteínas antigas e prejudiciais dos neurônios, outra característica do mal de Alzheimer.
Embora CREB3L2 e ATF4 também sejam encontrados sozinhos em neurônios saudáveis, sua ligação é bastante aumentada na presença de um estresse como o excesso de amiloide, descobriram os pesquisadores.
“Essas duas proteínas são como dois adolescentes”, comenta Hengst. “Individualmente, eles podem ser relativamente inofensivos. Mas se você os juntar sem um adulto responsável na sala, é provável que eles não sejam bons”.
Nova abordagem de tratamento
Os resultados sugerem que a doença de Alzheimer pode ser tratada interferindo com o par CREB3L2-ATF4.
“Normalmente, as proteínas que controlam a atividade do gene são alvos de drogas muito ruins porque controlam muitos genes. Mas, ao direcionar esse par, podemos preservar a função das duas proteínas individuais, evitando os efeitos ruins de sua ligação”, diz Hengst.
Hengst e Gouveia Roque já identificaram um medicamento, o dovitinib, que interfere nos efeitos do par de proteínas. O dovitinibe foi aprovado pelo FDA para o tratamento do câncer renal, mas não foi testado para o tratamento da doença de Alzheimer. “No entanto, a droga não é tóxica para os neurônios e atravessa a barreira hematoencefálica, então isso é um bom presságio para o desenvolvimento de drogas futuras”, salienta Hengst.
“Não estamos falando em eliminar a amiloide com essa abordagem”, acrescenta Gouveia Roque. “Se pudermos interferir com o par de proteínas, poderíamos retardar ou talvez até interromper a progressão da doença. Sim, ainda haveria amiloide no cérebro, mas os neurônios reagiriam muito menos a ela. Pode-se supor que tal droga poderia ser usada em combinação com uma droga redutora de amiloide para um efeito ainda maior”.
O artigo foi publicado na revista Science Advances.
Fonte: Cláudio Gouveia Roque et al, CREB3L2-ATF4 heterodimerization defines a transcriptional hub of Alzheimer’s disease gene expression linked to neuropathology, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.add2671
- Rubens de Fraga Júnior é Professor de Gerontologia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná (FEMPAR) e médico especialista em Geriatria e Gerontologia pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG).
